說起Keytruda（簡稱“K藥”）沖擊“藥王”寶座的通關之路，不可謂不坎坷。

　　自2012年以來，修美樂（Humira）連續十年（不計算新冠疫苗）問鼎全球銷售額度最高的藥品單品，也被業內冠以“藥王”的稱號。

　　近幾年間，在競爭白熱化的腫瘤領域，（MRK.US）K藥業績表現突出，不斷沖擊新一代“藥王”寶座。

　　不管曾經多么輝煌，在時間的沖刷下，修美樂終將卸下王冠，在失去專利保護之后，緊接著就有相關仿制藥申報上市的消息傳出，昔日的“藥王”一夜之間跌落神壇。根據已經披露的數據來看，2023年的“藥王”如愿以償地由Keytruda斬獲。

　　然而，隨著腫瘤領域競爭不斷加劇，Keytruda在其治療領域的地位也持續遭受沖擊；除此之外，新興治療手段層出不窮，以GLP-1為代表的龐大需求正在快速拉動市場增量。

　　在此背景下，“藥王”的寶座，Keytruda還能坐多久？是否能續寫修美樂的傳奇，長期霸榜？

　　臨床研究頻頻失利 K藥增長點在何方？

　　近日，默沙東發布了2023年年度報告，業績報顯示了公司全年營收達到了601.15億美元，同比增長1%。其中，K藥全年銷售額達到了250億美元，同比增長了19%，成功登頂“藥王”寶座。

　　值得關注的是，回看期2023年第三季度財報來看你，產品單第三季度，銷售額為63.38億美元，相較于默沙東159.62億美元的總營收，約占比為43.34%從增長率上看，Keytruda的市場增長開始減緩，2023年第三季度的17%增幅更是已經接近過去5年的墊底水平。

　　默沙東顯然希望進一步保持產品銷售增長，圍繞Keytruda拓展更多適應癥。在2023年10月份，默沙東宣布，PD-1 單抗 Keytruda 獲 FDA 批準了第 6 項 NSCLC 適應癥，用于治療可切除（T≥4 cm 或 N+）NSCLC 患者，聯合化療作為新輔助治療，然后繼續作為單藥作為術后輔助治療。

　　然而，有市場分析指出，即便這一獲批將Keytruda的覆蓋范圍推進到了新輔助環境中，也難以掩蓋近年來Keytruda的相關臨床試驗失敗消息頻頻傳出，對產品探索新市場增長點所帶來的隱憂。

　　僅僅2023年，默沙東方面就已經傳出多起Keytruda相關的臨床失敗消息：

　　1月份，默沙東宣布將停止 III期KEYNOTE-991實驗，該實驗研究PD-1抑制劑Keytruda+恩扎盧胺（Enzalutamide）+雄激素剝奪治療（ADT）聯合治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。在中期分析中，與安慰劑+恩扎盧胺+ADT 相比，帕博利珠單抗+恩扎盧胺+ADT未達到改善總生存期（OS）和影像學無進展生存期（rPFS）的主要終點，因此決定終止該研究；

　　2月份，默沙東宣布PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）兩項III期研究（KEYNOTE-641和KEYNOTE-789）均未達到共同主要終點，前項研究針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌，后項用于治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥、表皮生長因子受體（EGFR）突變轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）；

　　4月份，默沙東/衛材宣布，K藥聯合侖伐替尼一線治療黑色素瘤的III期LEAP-003研究未達到OS的共同主要終點之一；治療微衛星穩定/錯配修復完整（MSS/pMMR）不可切除或轉移性結直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未達OS的主要終點；

　　6月份，默沙東公布帕博利珠單抗對比安慰劑用于胃和胃食管連接處腺癌圍手術期治療的III期KEYNOTE-585研究的初步結果，該研究達到了病理完全緩解率的主要終點，但是錯過了無事件生存期（EFS）另一主要終點；

　　9月份，默沙東宣布，K藥+侖伐替尼一線治療、二線治療非小細胞肺癌的兩項三期臨床，LEAP-006、LEAP-008均未達到OS和PFS雙主要終點；

　　12月份，默沙東宣布將終止III期KEYLYNK-008試驗，該試驗評估了PD-1抑制劑帕博利珠單抗與維持治療藥物PARP抑制劑奧拉帕利聯合治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。據了解，此項研究終止決定主要是基于獨立數據監測委員會（DMC）的建議，該委員會審查了計劃中的中期分析（IA3）數據，相較于帕博利珠單抗聯合化療后進行帕博利珠單抗加安慰劑治療，接受帕博利珠單抗聯合化療后進行帕博利珠單抗聯合奧拉帕利的患者并沒有顯示出總生存期（OS）的改善，但OS為該研究的雙重主要終點之一。

　　總體來看，K藥已經在眾多種腫瘤類型中取得了數十項適應癥批準，但無論是“可樂”組合還是其他組合療法失敗消息頻出，并且，備受期待的“可樂”組合更是無緣在K藥最強勢的領域攻城拔寨。尤其是默沙東圍繞“可樂”組合大力押注了十幾個適應癥，成功上岸一線療法的適應癥寥寥無幾的情況下，失敗案例卻在不斷上升，更是讓市場對K藥的市場前景預期開始出現變化。

　　另一方面，專利到期這一問題作為歷屆“藥王”殺手更是不容小覷。曾經的修美樂以及再前一任藥王立普妥同樣敗在這上面。無獨有偶，Keytruda的一項關鍵專利將于2028年到期，倘若未來幾年內無新機會延長專利保護期，K藥和默沙東的市場處境勢必將面對更大壓力。

　　競品蠶食、黑馬沖擊 寶座之位“群狼環伺”

　　在K藥相關臨床推進頻頻失利的背景下，一眾PD-1卻開始不斷攻城拔寨，其中不乏 “可樂”組合都未能占優的適應癥。

　　2023年10月，君實生物海外合作方 Coherus Biosciences 宣布，PD-1 單抗特瑞普利單抗 LOQTORZI? （toripalimab-tpzi） 已獲 FDA 批準， 聯用順鉑/吉西他濱一線治療晚期復發或轉移性鼻咽癌（NPC），或是作為單藥療法，用于鉑類化療后進展的不可切除或轉移性NPC。據公開資料顯示，這是首個在FDA獲批上市的中國PD-1產品，也是FDA市場首款且唯一一款獲批鼻咽癌適應癥的PD-1；

　　在“可樂”組合宣布一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗后的不到半年。2023年1月，恒瑞醫藥自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）聯合阿帕替尼（商品名：艾坦）的“雙艾”組合獲得中國NMPA的批準，用于治療晚期肝細胞癌的一線治療……

　　除了PD-1賽道的同質化競爭給K藥在腫瘤市場的擴展帶來的阻力以外，近年來隨著司美格魯肽的減肥適應癥獲批，GLP-1產品迅速火遍全球，成為挑戰K藥“藥王”地位的一匹黑馬。

　　根據公開數據顯示，司美格魯肽上市僅僅幾年時間，就于2022年拿下了近109億美元的銷售業績。

　　2024年2月1日，諾和諾德發布了2023年業績數據，其中司美格魯肽產品2023年的銷售額（Ozempic+Rybelsus+Wegovy）總計已經高達1458.11億丹麥克朗，約合212.01億美元，再創業績新高，銷售總額直追K藥。

　　根據業績報顯示，2023年全年，其皮下注射制劑Ozempic（用于降糖）實現營收957.18億丹麥克朗億丹麥克朗（約合138.79億美元）；口服片劑Rybelsus（用于降糖）銷售額達187.50億丹麥克朗（約合27.19億美元），同比增長66%；其減肥適應癥產品Wegovy（司美格魯肽皮下注射劑型）銷售業績已經達到313.43億丹麥克朗，（約合45.44億美元），同比增長率高達407%

　　另一方面，司美格魯肽仍在持續傳出利好消息，2023年8月，司美格魯肽治療心衰的III期STEP HFpEF試驗取得積極結果；10月司美格魯肽治療2型糖尿病合并慢性腎病患者的III期FLOW研究因療效優異提前終止；諾和諾德還向EMA提交Rybelsus 25和50mg劑量的標簽擴展申請；9月和10月，諾和諾德已向FDA和EMA提交Wegovy的新適應上市申請，用于降低初始BMl大于或等于27 kg/m2并伴有心血管疾病人群的主要不良心血管事件的風險……

　　這進一步給司美格魯肽帶來了新的增長動力。

　　有市場分析指出，在司美格魯肽2023年的業績中，司美格魯肽一二季度增速繼續放大，雖然到第三四季度則出現放緩趨勢，但這或許是司美格魯肽產能受限問題影響。司美格魯肽展現出了巨大的增長潛力，在K藥“腹背受敵”的情況下，K藥的“藥王”寶座能坐多久？

　　本文轉載自“醫藥經濟報”，智通財經編輯：陳雯芳。

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責任編輯：馬夢斐